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当克罗恩病遇上反复发热、高炎症状态，究竟为何？

撰文 | 邵逸夫IBD团队

(资料图片仅供参考)

首次入院

病例 

患者基本情况：16岁女性，学生。

主诉：腹痛伴腹泻半月。

现病史：半月前出现腹痛，脐周阵发性隐痛，伴腹泻，3-4次/天，部分水样便，偶便中带血；无发热、体重下降、肛周脓肿、皮疹等；外院就诊：予抗感染、止泻等治疗后腹痛缓解，仍腹泻；21年12月我院首次就诊。

既往史、个人史、家族史无殊。

■ 入院完善

1.血常规：Hb102g/L，PLT 553x10^9/L，WBC 10.4x10^9/L，N 7.26x10^9/L；生化：ALB 30.0g/L，GLB 37.3g/L，hsCRP 56.2mg/L，ESR 42mm/hr；大便OB弱阳性，RBC、WBC阴性；粪钙卫蛋白 850.9ug/g。

2.感染筛查：肥达反应、大便培养阴性，EBV-IgM、CMV-IgM、术前免疫阴性，T-SPOT、PPD阴性。

3.完善影像检查，肛管MR增强无殊；小肠CT：腹盆腔多发节段性肠壁增厚，以结肠肝曲病变最为严重，考虑克罗恩病（活动期）。病变肠段肠道狭窄，不伴近端肠管扩张。盆腔少量积液。

4.完善胃肠镜：胃镜无殊，肠镜提示结直肠粘膜多发溃疡，克罗恩病首先考虑，SES-CD 16分；肠镜病理：慢性结肠炎、慢性回肠炎，可见微小肉芽肿及肉芽肿样结构。

综上，患者诊断为克罗恩病（回结肠型，非狭窄非穿透型，中度活动期）。治疗建议在传统药物（糖皮质激素联合免疫抑制剂）与生物制剂如英夫利昔单抗间选择，患者家属考虑生物制剂英夫利昔单抗，拟1月后行首次治疗。

二次入院

好景不长，半月后，患者出现新的症状，包括发热（体温最高38.9℃），伴畏寒寒战、恶心呕吐，腹痛、大便次数再次增多，伴双下肢痛性结节性红斑，出现新发口腔小溃疡。遂再次入院，入院查体除外红斑，无其它阳性发现。

就患者目前的症状，考虑：疾病活动？合并感染？其它疾病？诊断错误？

入院后再次完善血常规：Hb 102→113g/L，PLT 553→530x10^9/L，WBC 10.4→10.0x10^9/L，N 6.8x10^9/L，生化：ALB 30.5g/L，GLB 37.3→43.5g/L，hsCRP 56.2→202.9mg/L，ESR 42→72mm/hr，PCT 0.2ng/ml，大便OB3+，WBC>100，RBC 30-50；大便培养、难辨梭菌毒素测定；尿常规无殊；免疫（抗核抗体谱、血管炎抗体、补体、免疫球蛋白）、特殊感染（CMV/EBV-DNA、T.spot、肥达氏反应）均无阳性结果。

完善影像：胸片未见明显异常，腹部CT平扫提示胃肠道部分肿胀，系膜水肿渗出，结肠肝曲为著。

综上，患者克罗恩病基础，近期新发结节性红斑，口腔溃疡，检验及影像均提示炎症活动，予经验性抗感染治疗后仍有发热，考虑感染依据不足，再次建议激素治疗，但家属拒绝，选择生物制剂英夫利昔单抗，治疗后次日起，患者体温奇迹般恢复正常，且复查CRP显著回落。

但3天后，患者再次发热，引发了我们的深思：此前体温一度正常，究竟是英夫利昔单抗的作用？还是用药前处理——激素的作用呢？

怀着这个猜测，我们再次向家属建议尝试激素治疗。反复沟通后，家属终于同意，遂加用甲泼尼龙60mg qd治疗，治疗后次日起，患者体温持续好转，监测下肢红斑好转，监测CRP也逐步回落且未再反弹，乘胜追击使用了第2次英夫利昔单抗，患者体温也持续正常，未再反弹，因此患者最终带着口服激素出院。

出院后，在2022-2~2022-4依次完成3-4次英夫利昔单抗治疗，期间腹痛、腹泻、下肢红斑均好转，ESR、CRP回落至正常。

三次入院

然而，我们担心的事情还是发生了，在激素按计划撤退停药后，患者短期内再次发热，伴ESR/CRP回升，患者母亲自行加用激素2#qd后体温可恢复正常。但因反复发热，无法完全好转，再次入院。

■ 入院后我们再次思考，反复发热原因何在？

再次完善检查：血常规：Hb93g/L，PLT 499x10^9/L，WBC 11.5x10^9/L，N 7.85x10^9/L；生化：ALB 34.3g/L，GLB 37.7g/L，hsCRP 81.7mg/L，ESR 41mm/hr；大便常规+OB无殊，粪钙卫蛋白 103.7ug/g；肺炎衣原体、支原体（-）；T-SPOT（-）；胸部CT：左肺下叶小结节，良性考虑，较前（2022-06-01）左侧胸腔少许积液新发，局部略膨胀不全。EBV-IgM、CMV-IgM、EBV-DNA、CMV-DNA（-）。

患者发热时的症状包括咽痛、干咳，完善口腔、呼吸道相关筛查后似乎亦没有相应可解释患者反复发热的感染病灶，且甲硝唑、头孢曲松、阿奇霉素等经验性抗感染治疗均对体温无控制作用。

进一步完善隐匿感染筛查，包括心脏超声、腹部超声、甲状腺超声等均无感染性心内膜炎、肝脓肿、甲状腺炎等依据。

猜测一：疾病活动或合并感染

再次考虑患者发热原因，是否可能为克罗恩病疾病活动或合并腹腔脓肿等并发症形成呢？

于是完善小肠MR增强，未见腹腔脓肿、肠瘘等表现，且较用药前小肠CT相比显著改善；完善肠镜复查提示粘膜愈合（SES-CD 1分）。

至此，患者的发热原因既非感染，亦与克罗恩病活动或并发症无关，究竟原因何在呢？

猜测二：其它疾病

这时候我们注意到，患者从初次入院至今，血检提示除外高炎症状态以外，还存在反复升高的球蛋白，且为多克隆性升高，同时球蛋白的波动似乎与克罗恩病的治疗有密切关联（图1）。

图1

再纵观患者病程中体温与用药的变化，体温、炎症指标均与激素的使用相关，而抗感染治疗对体温始终无效。

我们再次思考患者是否可能存在某种结缔组织病的可能呢？

患者近期发热时颈部疼痛较前愈发明显。发热、高炎症状态、颈部疼痛、结缔组织病，这几个关键信息叠加在一起，我们锁定在了一个疾病：血管炎。

患者既往已经完善相关血清抗体谱等免疫病筛查，包括抗核抗体谱、血管炎系列抗体谱、IgE、免疫球蛋白、补体，均无异常，我们不死心，再次复查了上述指标，但仍然无阳性结果提示，且患者没有典型的血管炎体征。

尽管如此，因此我们进一步完善了颈部MR增强，结果终于真相大白（图2）。

图2

右侧头臂干及颈总动脉、（左侧）椎动脉和锁骨下动脉壁普遍增厚，呈动脉炎改变。进一步完善PET-CT，提示主动脉弓、右侧头臂干、颈总动脉及右侧锁骨下动脉FDG代谢增高，血管炎首先考虑（图3、图4）。

图3

图4

最终诊断：克罗恩病（回结肠型，非狭窄非穿透型，中度活动期），大动脉炎。

小结：

大动脉炎临床表现不特异，包括全身症状（乏力、低热、体重减轻）、颈动脉痛、关节痛、缺血相关症状、动脉杂音、血压不对称、心绞痛等；常见部位包括左锁骨下动脉的中段或近段，随着疾病进展，左颈总动脉、左椎动脉、头臂动脉、右锁骨下动脉中段或近段、右侧颈动脉、椎动脉和主动脉也可能受累。

诊断标准：包括相关临床表现、影像学支持主动脉和/或其一级分支病变依据。

克罗恩病合并大动脉炎并非偶然，有文献报道克罗恩病在大动脉炎的发病率为9%，二者同时出现的机制可能与肿瘤坏死因子、白细胞介素有关。且有文献报道大动脉炎与溃疡性结肠炎共享部分HLA。

治疗上，既往已有病例系列报道抗TNF制剂对于大动脉炎合并克罗恩病有效。这个患者在后续随访中，小剂量激素联合英夫利昔单抗可以很好的控制其体温，但血沉始终偏高，后续经过风湿免疫科医生调整治疗为阿达木单抗联合甲氨喋呤，最终获得持续的生化缓解。

这个病例告诉我们，当克罗恩病遇上反复发热、高炎症状态，且存在不典型表现如高球蛋白血症时，在除外感染之后，即使存在疾病活动，仍需警惕在此基础之上合并隐匿第三者的可能。

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标签： 克罗恩病患者短时间内反复发热 原因为何 克罗恩病